Koronavírus ellenes gyógyszerjelöltek fejlesztése

Adatok

A projekt címe:

Koronavírus ellenes gyógyszerjelöltek fejlesztése

A projekt azonosító száma:

2020-2.1.1-ED-2020-00004

Kedvezményezett neve:

EvolVeritas Kft.

Szerződés támogatási összege:

220.000.000,- Ft

Támogatás mértéke %-ban:

100%

A projekt megvalósításának tervezett kezdete:      

2020.04.01.

A projekt fizikai befejezésének határideje:

2022.03.31.

A projekt tárgyának tartalmi összefoglalója

Projektünk célja új antivirális szerek fejlesztése koronavírus fertőzés kezelésére. A Kínában megjelent SARS-CoV-2 koronavírus törzs világjárványt okoz. Hatalmas terhet ró a közegészségügyi rendszerekre, súlyos emberáldozattal, és emellett alig kezelhető gazdasági károkkal jár. Elsődleges cél ezért, hogy új antivirális szereket fejlesszünk ki a koronavírus fertőzés megelőzésére és új gyógymódokat találjunk a már kialakult fertőzés kontrollálására, és a kialakuló COVID-19 betegség kezelésére.

A koronavírus fertőzés első lépése a vírus emberi sejtekbe való bejutása. A SARS-CoV-2 ehhez két sejtfelszíni gazdafehérjét használ. Az egyik az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2), ami receptorként szolgál a vírus számára. Az ACE2 receptorhoz a vírus a spike (S) fehérjéje révén kapcsolódik. Ahhoz, hogy a vírus be tudjon lépni a sejtbe, az S vírusfehérjének meghatározott helyeken el kell hasadnia. Ezeket a hasításokat a gazdasejt egy másik membránfehérjéje, fehérjebontó enzime, a TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) végzi.

A vírus tehát a sejtfelszínhez érkezve az S fehérje által kapcsolódik az ACE2 receptorhoz, és ekkor az S fehérjét hasítja a TMPRSS2 enzim. Hatékony és szelektív TMPRSS2 proteáz gátlókkal, meg lehetne gátolni a vírus sejtekbe jutását. Irodalmi adatok bizonyítják, hogy egy széles specificitású szerin proteáz inhibitor, a camostat mesylate, gátolja a koronavírus tüdő sejtekbe való belépését. Ez az inhibitor azonban egyrészt nem kötődik elég erősen a TMPRSS2 célponthoz, ezért nagyon nagy koncentrációban kéne beadni, másrészt nem elég szelektív, azaz számos más, élettani szempontból fontos enzimet is gátol, ami életveszélyes mellékhatásokkal járhat.

Az általunk javasolt megoldás a koronavírus fertőzés kezelésére és akár megelőzésére egy, a TMPRSS2 proteázra specifikus, nagyhatékonyságú gátlószer kifejlesztése.

A munka a Természettudományi Kutatóközpont (TTK) és az ELTE TTK Biokémiai Tanszéke kutatói által az ilyen inhibitorok fejlesztésére 2011-ben alapított spin-off cégben, az EvolVeritas Kft-ben zajlik.

A résztvevő kutatóknak évtizedes tapasztalatai vannak a TMPRSS2-hez hasonló szerin proteáz célpontok rekombináns előállításában. Nagy tapasztalatokkal rendelkeznek fehérjetermelési rendszerek használata és a fehérjék tisztítása vonatkozásában. Szintén több évtizede kutatják a proteáz inhibitorok működését, rutinszerűen képesek inhibitor fehérjéket termelni és tesztelni.

Az EvolVeritas Kft. speciális szakterülete a fehérjealapú gyógyszerek fejlesztése. Ennek a technikának az alkalmazásával eddig már három generációját állították elő a komplement szerin proteázokat szelektíven gátló inhibitoroknak.

Minden esélyünk megvan tehát arra, hogy ugyanezt a megközelítést alkalmazva a TMPRSS2 proteáz ellen is ki tudunk fejleszteni nagyhatékonyságú, specifikus inhibitorokat, amelyek vadonatúj, szabadalmaztatható koronavírus elleni gyógyszereket eredményeznek. Ebben a kifejezetten alapkutatási fázisban arra keresünk választ, hogy a TMPRSS2 fehérje szubsztrátkötő felszíne rendelkezik-e olyan mértékű szelektivitással, “válogatóssággal”, ami megalapozza, hogy szelektív inhibitorokat lehessen ellenük fejleszteni. A TMPRSS2 enzim mellett a TMPRSS13 enzimet is bevonjuk célpontként, amely szintén elősegíti a vírusfertőzést, és aminek az előállítására vannak irodalmi adatok.

Legalább az egyik TMPRSS enzimet előállítjuk aktív formában inhibitor fejlesztésre elegendő mennyiségben, és legalább az egyik enzim ellen specifikus inhibitort fejlesztünk. Ehhez természetben előforduló proteáz inhibitorokból indulunk ki, és irányított evolúciót, vagy egyéb fehérjemérnöki stratégiát alkalmazunk.

A pályázat elindulása óta igazolódott, hogy a komplementrendszer MASP-2 enzime fő szerepet játszik a COVID-19 okozta életveszélyes trombózis kialakulásában. Vállaljuk, hogy egy, már a COVID előtt megkezdett fejlesztésünk befejezéseként MASP-2 inhibitor alapú, új, trombózis ellenes gyógyszerjelöltet fejlesztünk.